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1988年2月4日出生于浙江省湖州市德清縣新市鎮(zhèn)的一個沒落商人家庭，家境貧寒。
1903年，放棄了接受傳統(tǒng)教育，選擇入讀具有新式教學(xué)體制的西式學(xué)堂萃英書院學(xué)習(xí)。
1903年，轉(zhuǎn)入由美南監(jiān)理會開辦的東吳大學(xué)附屬中學(xué)求學(xué)，并在幾年后順利考入東吳大學(xué)。
1905年，奉父母之命，和比他年長兩歲的小商人之女童定珍結(jié)婚。
1907年，趙紫宸在世界基督教學(xué)生同盟總干事約翰·穆德以及東吳大學(xué)校長孫樂文的影響下受洗成為基督徒。
1910年，上海東吳大學(xué)畢業(yè)，獲文學(xué)學(xué)士學(xué)位，在東吳大學(xué)附中任教。主講英文、算術(shù)、圣經(jīng)等科目。
1911年，發(fā)表雜說四則：幽暗先生、北地老人、洗衣婦、孝子和論教會之自立人才。
1914年夏，代表在華監(jiān)理會前往美國俄克拉何馬州，參加美南監(jiān)理會總會會議。
1914年秋，進(jìn)入美國田納西州范德堡大學(xué)攻讀神學(xué)，同時研究社會學(xué)和哲學(xué)。
1916年，獲美國田納西州范德堡大學(xué)文學(xué)碩士學(xué)位。
1917年，獲范德堡大學(xué)神學(xué)學(xué)士學(xué)位和校方頒發(fā)的創(chuàng)校者獎牌，其論文題為《The Problem of Evil》?；貒笕螙|吳大學(xué)哲學(xué)教授。
1919年，為尋求中國基督教會的統(tǒng)一，與其他基督教學(xué)者共同在北京創(chuàng)立證道團(tuán)并出版《生命》月刊。
1920年，在《青年進(jìn)步》、《生命》刊物上發(fā)表促進(jìn)宗教革新的勢力、對于《信經(jīng)》的我見、新境對于基督教的祈響。
1921年，在基督教青年會舉辦的廬山夏令營上講授宗教問題。
1922年，任東吳大學(xué)教務(wù)長。代表江蘇基督教監(jiān)理會參加上海全國基督教大會，發(fā)表演講中國教會的強(qiáng)點(diǎn)與弱點(diǎn)，并當(dāng)選中華基督教協(xié)進(jìn)會執(zhí)行委員。
1923年任東吳大學(xué)文學(xué)院院長。
1924年，參加江西牯嶺中華基督教協(xié)進(jìn)會第二屆年會，用英語發(fā)表演講《本色教會的商榷》。
1926年，任燕京大學(xué)宗教學(xué)院宗教哲學(xué)教授兼燕京大學(xué)中文系教授。
1927年，獲東吳大學(xué)文學(xué)博士學(xué)位。赴瑞士洛桑參加基督教信仰與體制大會。
1928年，任燕京大學(xué)宗教學(xué)院院長。代表中華基督教協(xié)進(jìn)會參加耶路撒冷世界基督教宣教大會。
1932年，赴英國牛津大學(xué)進(jìn)修并教授中國詩歌。
1933年，出席愛丁堡會議并發(fā)表演說。
1938年，代表中國基督教會參加印度坦巴蘭召開的世界基督教宣教會議并發(fā)表演說。
1940年，赴國立西南聯(lián)合大學(xué)演講，講稿在《金陵神學(xué)志》刊出。
1941年，經(jīng)香港圣公會何明華主教按立為中華圣公會會長。
1941年12月8日——1942年6月1日，被日寇逮捕入獄。燕京大學(xué)被迫關(guān)閉。
1944年，與作曲家張肖虎聯(lián)手創(chuàng)作大型清唱劇《圣誕曲——基督降生神樂》，在天津青年會禮堂舉行冬賑濟(jì)貧公演。
1945年，繼續(xù)擔(dān)任復(fù)校后的燕京大學(xué)宗教學(xué)院院長。
1946年，被司徒雷登解除宗教學(xué)院院長職務(wù)。
1947年，重新當(dāng)選宗教學(xué)院院長。參加加拿大惠特比世界基督教協(xié)進(jìn)會籌備會，赴美出席普林斯頓大學(xué)創(chuàng)立二百周年紀(jì)念會并獲神學(xué)博士學(xué)位。
1948年，出席荷蘭阿姆斯特丹世界基督教協(xié)會成立大會，并當(dāng)選為六位主席之一。
1949年，作為宗教界五代表之一參加中國人民政治協(xié)商會議首屆會議。
1950年，先后三次受到中國時任總理周恩來的接見，并參與發(fā)表宣言基督教在中華人民共和國建設(shè)中努力的途徑。
1951年，為抗議美國發(fā)動朝鮮戰(zhàn)爭，辭去世界基督教協(xié)進(jìn)會主席職務(wù)。
1952年，被解除教職和圣職。
1953年，華北區(qū)各神學(xué)院聯(lián)合組成燕京協(xié)和神學(xué)院后，趙紫宸受聘為研究教授。
1954年8月，當(dāng)選為中國基督教三自愛國運(yùn)動委員會常務(wù)委員。
1979年11月21日，在北京病逝，葬于浙江湖州楓樹嶺陵園。次年，遺作《璇璣圖》在香港出版。